DSPE-PEG-TAT 磷脂-聚乙二醇-細胞穿膜肽
一、中文名與英文名
中文名:磷脂-聚乙二醇-細胞穿膜肽
英文名:1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-Polyethylene Glycol-TAT
簡稱:DSPE-PEG-TAT
其核心結構由三部分組成:
DSPE(二硬脂?;字R掖及罚禾峁┲|(zhì)體或納米粒子的膜結構基礎;
PEG(聚乙二醇):增強分子的生物相容性、水溶性及體內(nèi)循環(huán)時間;
TAT多肽:源自人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的轉錄激活因子(TAT蛋白)的穿膜肽段,具有高效穿透細胞膜的能力。
二、TAT多肽序列與穿膜機制
多肽序列:
TAT的經(jīng)典序列為 YGRKKRRQRRR(單字母),對應三字母序列為 Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg。
穿膜機制:
TAT通過以下兩種方式實現(xiàn)跨膜轉運:
直接穿透:與細胞膜磷脂雙分子層相互作用,誘導局部膜結構紊亂,形成瞬時孔隙;
內(nèi)吞介導:通過網(wǎng)格蛋白或小窩蛋白依賴的內(nèi)吞途徑進入細胞,隨后從內(nèi)體逃逸至胞質(zhì)。
特點:
高效性:在低濃度(μM級)下即可實現(xiàn)高效穿膜;
廣譜性:可穿透幾乎所有類型的細胞膜(包括血腦屏障BBB的體外模型);
非受體依賴:無需特定受體即可實現(xiàn)跨膜轉運。
三、分子量與物理特性
分子量:
DSPE-PEG-TAT的分子量取決于PEG鏈的長度,常見規(guī)格包括 1,000、2,000、3,400、5,000、10,000及20,000 Da。
物理狀態(tài):
低分子量(如PEG 2,000):通常為白色或類白色固體粉末;
高分子量(如PEG 20,000):呈現(xiàn)粘性液體狀態(tài)。
溶解性:
可溶于DCM、DMF、DMSO等有機溶劑,部分規(guī)格可溶于水(需根據(jù)PEG鏈長度調(diào)整)。
儲存條件:
需在-20℃下避光、避濕保存,避免頻繁凍融以維持穩(wěn)定性。
四、核心應用領域
藥物遞送系統(tǒng)
化療藥物:
TAT修飾的脂質(zhì)體可遞送阿霉素(DOX)、紫杉醇等,顯著提高藥物在腫瘤細胞內(nèi)的蓄積。例如,TAT-PEG-DSPE修飾的DOX脂質(zhì)體在乳腺癌細胞中的攝取效率較非靶向組提高5-8倍。
核酸藥物:
遞送siRNA、miRNA或CRISPR-Cas9組件,實現(xiàn)基因沉默或編輯。例如,TAT-PEG-DSPE/脂質(zhì)納米粒(LNP)可高效遞送抗KRAS siRNA,抑制胰腺癌細胞增殖。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物遞送
血腦屏障穿透:
TAT可通過破壞緊密連接或內(nèi)吞途徑短暫打開BBB,遞送神經(jīng)保護劑(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF)或抗Aβ抗體治療阿爾茨海默病。
腦腫瘤治療:
遞送化療藥物或光敏劑(如吲哚菁綠ICG),實現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤的光熱治療。
疫苗與免疫治療
抗原遞送:
TAT修飾的納米??韶撦d腫瘤抗原(如OVA肽),激活樹突狀細胞(DCs),增強T細胞免疫應答。
佐劑效應:
TAT本身具有免疫刺激活性,可增強疫苗的免疫原性。
生物成像與診斷
熒光成像:
結合Cy5、Cy7等染料,實現(xiàn)腫瘤或炎癥部位的實時成像。
MRI造影劑:
負載超順磁性氧化鐵納米粒(SPIONs),提高病變組織的MRI對比度。
五、制備方法
DSPE-PEG-TAT的合成通常分兩步進行:
PEG-DSPE復合物制備:
通過酯化反應或點擊化學將DSPE與PEG鏈共價連接,形成穩(wěn)定的PEG-DSPE復合物。
TAT多肽偶聯(lián):
利用活性酯法(如NHS-PEG-DSPE與TAT的氨基反應)或銅催化疊氮-炔環(huán)加成反應(CuAAC),將TAT肽段連接至PEG鏈末端。
示例:TAT修飾脂質(zhì)體的制備
步驟1:通過薄膜水合法制備空白脂質(zhì)體(成分:DSPE-PEG-TAT、膽固醇、磷脂酰膽堿);
步驟2:通過pH梯度法負載阿霉素(DOX),形成靶向腫瘤細胞的DOX脂質(zhì)體;
步驟3:表征粒徑(約100-150 nm)、Zeta電位(+10至+20 mV,因TAT帶正電)及藥物包封率(>90%)。
六、發(fā)展前景與挑戰(zhàn)
臨床轉化潛力
腫瘤治療:
TAT-PEG-DSPE為化療耐藥腫瘤提供了新策略,尤其是對傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)難以穿透的實體瘤(如胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤)。
神經(jīng)疾病治療:
通過短暫打開BBB,遞送神經(jīng)保護劑或基因治療工具,為阿爾茨海默病、帕金森病等提供非侵入性治療手段。
疫苗開發(fā):
結合腫瘤抗原或病原體相關分子模式(PAMPs),開發(fā)高效癌癥疫苗或*感染疫苗。
技術挑戰(zhàn)
脫靶效應:
TAT的非特異性穿膜可能導致正常組織毒性,需優(yōu)化靶向性(如聯(lián)合其他靶向配體)。
體內(nèi)穩(wěn)定性:
TAT在血清中易被蛋白酶降解,需開發(fā)D型氨基酸替代或化學修飾(如酰胺化)以提高穩(wěn)定性。
規(guī)?;a(chǎn):
當前合成工藝(如多肽偶聯(lián)效率)尚需提升,以滿足臨床需求。
未來方向
智能響應型遞送系統(tǒng):
開發(fā)pH、氧化還原或光響應的TAT修飾納米粒,實現(xiàn)病灶部位的精準釋放。
聯(lián)合治療策略:
與免疫檢查點抑制劑(如PD-1抗體)聯(lián)用,增強*腫瘤免疫應答。
七、總結
DSPE-PEG-TAT憑借其高效的細胞穿膜能力和廣泛的適用性,已成為藥物遞送、基因治療及生物成像領域的核心工具。隨著合成工藝的優(yōu)化(如點擊化學的應用)與智能遞送系統(tǒng)的開發(fā),其臨床應用前景將進一步拓展,為腫瘤、神經(jīng)疾病及感染性疾病的治療提供更高效、更安全的技術平臺。
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